伊布替尼（Ibrutinib）是一种抑制布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的口服靶向药物。BTK是B细胞受体信号通路中的关键蛋白，这个信号通路维持正常B细胞功能。同时研究发现，有一类具有B细胞特性的癌细胞生长特别依赖持续的B细胞受体信号，因此，一旦把抑制了BTK蛋白功能，信号中断，会导致肿瘤B细胞凋亡。
伊布替尼的疗效和适应症
用于复发难治的慢性淋巴细胞白血病，客观缓解率达到89%；
用于复发难治的套细胞淋巴瘤，客观缓解率达到68%，其中21%完全缓解。
针对初治的套细胞淋巴瘤，伊布替尼联合利妥昔单抗、后续化疗方案，可以达到100%反应率和100%完全缓解率。
目前，伊布替尼针对复发/难治淋巴瘤的治疗方案覆盖了各种B细胞肿瘤，如弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤等等。其对中枢也有良好的穿透性，也适用于原发中枢神经系统淋巴瘤的治疗，同时由于是口服制剂，也被推荐用于许多B细胞肿瘤缓解后的维持治疗。
不可忽视的伊布替尼副作用
使用注意事项
& 伊布替尼是通过肝脏细胞色素p450酶3A4亚单位代谢，部分药物会影响到代谢，如：抗结核药物、抗生素、抗凝药物、精神类药物。联合用药时需要详细咨询医生。
& 饮食方面避免食用葡萄柚。
长期服用某些药物时避免吃葡萄柚，简单说，葡萄柚中的特殊成分会干扰到药物的代谢。
药物常见副作用：
& 血象异常
淋巴细胞增多，是药物有效的表现。
& 出血倾向
严重出血少见，在手术前后一周避免用药，同时不能与其它抗凝药物同时应用。
& 心脏毒性
既往有心脏疾病的患者，需要注意监测。
& 腹泻
& 生殖系统影响
服药期间及服药后3月之内，不宜有生育计划。
& 感染，尤其是真菌感染
伊布替尼和真菌易感性的机制
血液系统恶性肿瘤患者本身免疫力低下，同时存在化疗后的粒细胞缺乏，因此有相当高的真菌感染率。但在多个前瞻性研究中，伊布替尼用药后曲霉菌的感染率高于预期。
其中，发生率最高的曲霉感染发生在伊布替尼治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤。
18例原发中枢神经系统淋巴瘤患者，应用伊布替尼单药及联合DA-TEDDi-R化疗，单药有效率为94%，可观察到肿瘤明显缩小，联合化疗完全缓解率达到86%。但是这部分患者，曲霉感染的发生率高达39%，其原因可能是同时联合糖皮质激素相关。
伊布替尼用药与曲霉易感的机制究竟如何？
英国伦敦帝国理工学院National Heart and Lung Institute Bercusson 教授团队发现：在正常生理条件下，人体感染曲霉菌后，会通过巨噬细胞炎症反应清除曲霉感染，在此过程中BTK信号通路的激活起了非常关键的作用。
进一步的研究显示，伊布替尼作为BTK信号通路抑制剂，可以抑制曲霉菌感染后巨噬细胞的激活，抑制NFAT和NF-κB核转运，从而阻碍中性粒细胞召募。此外，人单核细胞源性巨噬细胞（hMDM）和肺泡巨噬细胞不能产生肿瘤坏死因子-α，半乳甘露聚糖的产生也同时受抑。这些因素导致了曲霉感染不易清除。
这项研究不仅揭示了伊布替尼和真菌易感性的机制，同时提示伊布替尼与肿瘤微环境之间存在复杂关系。
临床意义
伊布替尼用药后患者出现曲霉感染是一种药物诱导的特异性免疫缺陷，尽管感染绝对风险并不高，但是需要识别感染的高危因素，包括：
& 糖皮质激素的同时应用
& 大剂量化疗联合
& 基础疾病存在：如肝病及糖尿病
同时，预防性的抗真菌治疗需慎重选择，因为大部分抗真菌药物可以抑制CYP3A4，从而提升伊布替尼的血药浓度。
参考文献：
1.Ibrutinib blocks Btk-dependent NF-?B and NFAT responses in human macrophages during Aspergillus fumigatus phagocytosis.Blood. 2018;132(18):1985-1988.
2.Inhibition of B cell receptor signaling by ibrutinib in primary CNS lymphoma.Cancer Cell. 2017;31(6):833-843.
